Un minúscul retorç per als analgèsics podria crear drogues opioides no addictives

Als Estats Units, més de 90 persones moren de sobredosi amb opioides il·legals i prescrits cada dia. L’essència d’aquest problema és que els fàrmacs opioides com l’oxicodona, el fentanil, la morfina i l’heroïna, que confien moltes persones per controlar el dolor insuportable, també tenen propietats químiques que fan que els usuaris se senti bé, cosa que provoca abús i addicció. Això, al seu torn, passa perquè els opioides són imprecisos, activant no només els receptors de les cèl·lules humanes que mitiguen el dolor, sinó també aquells que desencadenen l'addicció.

Afortunadament, els científics s'han despertat amb el problema: dijous, un equip internacional va anunciar un avanç important cap a la creació de nous tipus de medicaments opioides que alleujessin el dolor sense cap dels efectes secundaris.

En un article publicat el dijous a la revista Cèl·lula, l’equip informa que han utilitzat imatges en 3D dels receptors opioides per desenvolupar un compost que s’uneix al receptor de mitigació del dolor de la cèl·lula: el receptor kappa-opioide sense unió als receptors que indueixen efectes addictius de la droga. Si poden perfeccionar-ho, poden crear teòricament una nova classe de fàrmacs opioides que tractin el dolor sense exacerbar la crisi dels opiacis.

"Tal com mostrem a l'article, vam poder utilitzar l’estructura per dissenyar noves molècules semblants a medicaments (per exemple, medicaments candidats) amb les propietats que esperàvem", va dir Bryan Roth, Ph.D., professor de farmacologia a la Universitat del Nord Carolina i un dels autors del diari, explica Invers.

"El meu laboratori i altres persones faran servir l’estructura per ajudar a crear medicaments contra el dolor més segurs i eficaços".

Els científics ja havien sabut que quan el receptor opioide kappa està lligat per un fàrmac opioide, es torna actiu, enviant senyals al cervell per canviar la seva percepció del dolor. A l’estudi, Roth i el seu equip van obtenir imatges en 3D d’un receptor opioide kappa en el seu estat activat, i després van utilitzar aquesta informació per sintetitzar un producte químic semblant a un medicament que només activa aquest receptor - i no qualsevol dels altres receptors que causin efectes secundaris no desitjats.

L’imatge d’un receptor en un estat actiu és particularment difícil, ja que pot canviar d’un costat a un altre entre l’actiu i el inactiu. Per solucionar aquest problema, els investigadors van plantejar una solució única: estabilitzaven el receptor en el seu estat actiu amb un anticòs i un compost similar a la droga.

Tot i que la investigació encara es troba en etapes extremadament inicials, i els investigadors estan lluny de portar nous medicaments al mercat, aquest article representa un desenvolupament important en els esforços per esbrinar com aconseguir que els productes químics s'uneixin únicament als receptors k-opiáceos. i no a altres.

"Aquest és un elegant estudi sobre l'estructura tridimensional de l'estat actiu del receptor kapopi opioide", explica Christoph Stein, Ph.D., professora d'anestesiologia a la Universitat Lliure de Berlín. Invers. Stein no va estar involucrat en aquest estudi, però també ha treballat en el desenvolupament de opioides no addictius. Diu que aquest article representa un avanç especialment significatiu en el camp, ja que els científics no han estat capaços d'obtenir les estructures d'aquests receptors en un estat actiu abans.

Dit això, Stein diu que l’estudi està limitat, ja que no es va dur a terme en humans ni en animals, i el receptor que van identificar els investigadors va ser dissenyat, així que queda per veure si un receptor natural es comportaria de la mateixa manera. A més, assenyala que els desenvolupadors de medicaments ja estan tractant de fer que els opioides estiguin parcialitzats cap als receptors opioides kappa, i aquests encara no han provocat drogues que no siguin addictives.

Tot i això, l’equip té esperança que el seu treball porti resultats en el futur.

"Esperem que aquests resultats es tradueixin en nous fàrmacs amb selectivitat millorada per a receptors opioides kappa, ja que la majoria dels medicaments opioides actuals (com OxyContin o Vicodin) activen els tres receptors opioides, que són el motiu d’alguns dels seus efectes secundaris. "Daniel Wacker, Ph.D., un investigador associat al laboratori de Roth i un dels autors del document, explica Invers.

"També mostrem com els químics podrien modificar els medicaments actuals per orientar específicament la senyalització descendent de els receptors opioides kappa, la qual cosa reduiria encara més els seus efectes secundaris".

Wacker assenyala que els receptors opioides kappa han estat un tema descuidat en la investigació sobre drogues, que ell i els seus col·legues esperen enfocar.

"Ha estat un objectiu descuidat per al disseny de medicaments per al dolor no només millorats, sinó també per a medicaments que poden ajudar a combatre la dependència dels opiacis en els addictes actuals", diu.

Resum: El receptor k-opiáceo (KOP) media les accions dels opioides amb activitats al·lucinògenes, disfòriques i analgèsiques. El disseny d'analgèsics KOP sense efectes al·lucinatoris i disfòrics ha estat obstaculitzat per una comprensió estructural i mecanística incompleta de les accions agonistes de KOP. Aquí, proporcionem una estructura cristal·lina del KOP humà en complex amb el potent agonista d’oxicorresol d’oxigen MP1104 i una nanoboda estabilitzadora d’un estat actiu. Les comparacions entre les estructures de receptors opioides inactius i d’estat actiu revelen canvis conformacionals importants a la zona d’enllaç ia les regions intracel·lulars i extracel·lulars. L’anàlisi estructural extensiva i la validació experimental il·luminen residus clau que propaguen un reordenament estructural a gran escala i un transductor que, de forma col·lectiva, dilucideixen els determinants estructurals de la farmacologia, la funció i la senyalització parcial de KOP. Aquests coneixements moleculars prometen accelerar el disseny guiat per estructura de terapèutiques per a receptors k-opiáceos més segurs i eficaços.