Què és la malaltia SCA7? Per què els científics poden ser un pas més a prop d’una curació

Les teràpies de dissenyadors són tractaments adaptats a una malaltia específica, i la necessitat de noves teràpies és més gran que en un grup de trastorns del sistema nerviós, coneguts com a "malalties neurodegeneratives".

Moltes d'aquestes malalties són comunes i conegudes, com l’Alzheimer o la malaltia de Parkinson. No obstant això, algunes són molt rares, les malalties genètiques que són la conseqüència d’un gen defectuós. En totes aquestes malalties, una proteïna mutant que es plega malament provoca la degeneració i la mort de les neurones. Una estratègia terapèutica eficaç és evitar que mai es faci la proteïna rogue.

L'atàxia espinocerebelosa de tipus 7 (SCA7) és una malaltia en què els nervis de diferents parts del cervell, incloent-hi l'ull, degeneren, la qual cosa condueix a la ceguesa i a la dificultat per caminar, parlar i equilibrar. SCA7 és heretat de manera dominant, el que significa que només necessiteu una còpia dolenta de la mutació per provocar malalties. La malaltia es produeix quan es repeteix una secció curta d'ADN que codifica el gen de la ataxin-7, com una paraula en un llibre imprès dues o tres vegades. En aquest cas, es repeteixen una i altra vegada tres unitats químiques de la seqüència d’ADN - C-A-G.

Em vaig quedar fascinat per les malalties causades per aquestes repeticions d’ADN el 1991 quan, com a M.D.- Ph.D. estudiant, vaig descobrir la primera mutació de repetició CAG responsable d'una malaltia humana anomenada atròfia muscular bulbar i espinal, un trastorn neuromuscular rar que afecta només els homes, fet que els fa ser febles i, de vegades, confinats a una cadira de rodes. Vaig decidir convertir-me en un neurogenètic, un genetista especialitzat en malalties neurològiques hereditàries, per centrar-se en aquests trastorns.

En un article recent, els meus companys i jo descrivim un mètode que bloqueja la producció d’una proteïna mutant per frenar la progressió de la neurodegeneració a l’ull. Esperem que aquesta estratègia s'apliqui àmpliament per aturar les malalties neurodegeneratives progressives.

Com es repeteix l'ADN causa la malaltia

Els pacients amb SCA7 tenen una cadena d'almenys 37 repeticions CAG en un dels seus gens ataxina-7. Com que l’ASC7 és una malaltia genètica hereditària dominant, cada fill d’un pacient SCA7 afectat té un 50 per cent de probabilitats d’heretar el gen mutant i desenvolupar el trastorn.

La proteïna ataxina-7 forma part d'una gran col·lecció de proteïnes que transcriuen l'ADN d'un gen en un ARN missatger. Quan la seqüència de CAG s'estén més enllà de 37 repeticions, causa la malaltia, ja que fa que la proteïna ataxin-7 es pugui "plegar". Aquesta proteïna deformada mutant s'acumula a les cèl·lules nervioses del cervell i dels ulls, destruint-los. Casualment, l’acumulació d’una proteïna mal plegada al SCA7 és exactament el mateix tipus de problema molecular que es produeix a la malaltia d’Alzheimer i a la malaltia de Parkinson, on les proteïnes mal configurades, encara que diferents, s’acumulen en el cervell dels pacients.

Els pacients amb SCA7 pateixen una doble malaltia a la seva malaltia. A més de la degeneració de neurones en el cerebel i el tronc cerebral que fan que els pacients amb SCA7 puguin desenvolupar atàxia - pèrdua de la capacitat de realitzar moviments coordinats com caminar i parlar - també els fa quedar cecs.

En aquest moment no hi ha medicaments per tractar SCA7, i la malaltia és progressiva, de manera que els pacients sucumben a la malaltia de 10 a 25 anys després de l’inici, depenent de la gravetat de la malaltia. SCA7 pot desencadenar símptomes a qualsevol edat, amb molts pacients que es presenten com a adults joves, adolescents o fins i tot nens.

El meu laboratori de recerca i altres grups de recerca han estat tractant de desenvolupar un tractament per SCA7. Com que la condició és conseqüència de l’acumulació d’una proteïna tòxica causant de les malalties, vam raonar que una estratègia terapèutica efectiva seria bloquejar la proteïna mutant de la producció.

Un nou tipus de medicament

Igual que tots els gens en humans o en qualsevol altre organisme, el gen ADN de la malaltia ataxin-7 ha de ser transcrit primer en una molècula d'ARN missatger (ARNm). A continuació, es tradueix l'ARNm, un aminoàcid a la vegada, per produir la proteïna ataxina-7.

Una manera d’evitar que es produeixi la proteïna de la malaltia és destruir l’ARNm abans que es tradueixi en una proteïna. Els investigadors han estat treballant en diferents tècniques per destruir els ARN. Hi ha dos enfocaments principals. El que estem fent servir, que demostra ser eficaç, es basa en un segment curt d’ADN que es sintetitza al laboratori i que s’anomena oligonucleòtid antisent o ASO.

Un ASO és un petit tram d’ADN que es sintetitza amb una seqüència que coincideix perfectament amb l’ARN objectiu. A la cèl·lula, l’ASO s’uneix al mRNA objectiu i forma un dúplex, una molècula híbrida DNA-RNA, que es reconeix com a potencialment estrangera i destruïda. A la nostra última publicació, vam crear un ASO que coincideix amb l’ARN ataxa-7 i vam provar si podia tractar la degeneració de la retina en un ratolí. Aquests ratolins eren dissenyats amb la mutació del gen SCA7 humà i es coneixien que desenvolupaven la degeneració de la retina i es quedaven cecs, igual que els seus homòlegs.

Vam escollir concentrar-nos en la malaltia ocular primer perquè els ulls són accessibles i els ASO es poden lliurar injectant directament a l'humor vítreu, la substància semblant a la gelatina que forma el gruix del globus ocular.

Bloqueig de la ceguesa

En el nostre estudi, injectàvem un ASO ataxin-7 en un ull i un control aleatori ASO a l'altre. Hem trobat que els ulls injectats amb l’atac-7 ASO van conservar la capacitat de veure, a diferència dels ulls de control. Com que no podem demanar a un ratolí si la seva visió és millor o pitjor, hem mesurat com les neurones de la retina responen a l'estimulació de la llum, per determinar si la visió millora o es deteriora.

Com era d'esperar, una millor visió es correlacionava amb nivells més baixos d'ARNX-7 i menys acumulació de la proteïna plegada. És important destacar que també vam provar si el lliurament de l’ASO després de l’aparició de la pèrdua de visió evitaria un deteriorament de la vista. Els nostres resultats suggereixen que el nostre tractament podria aturar-se i fins i tot revertir la ceguesa.

Com podem realitzar proves genètiques a individus amb risc de desenvolupar SCA7 abans de l'inici de la malaltia, hauria de ser possible iniciar el tractament en pacients amb SCA7 humans abans que apareguin els símptomes, per evitar qualsevol dany ocular. A més, l'èxit en el tractament de la malaltia ocular SCA7 suggereix que també podria funcionar amb la mateixa aproximació ASO per tractar la degeneració cerebral SCA7.

Mentre que la teràpia que hem desenvolupat està restringida a pacients amb SCA7, la idea d’usar ASOs per orientar els ARN que produeixen proteïnes mal plàstiques en malalties neurodegeneratives més comunes està en marxa en laboratoris de tot el món que ofereixen esperança per als pacients amb la malaltia de Huntington i l’esclerosi lateral amiotròfica, que també es coneix com a malaltia de Lou Gehrig.

Atès l’èxit recent amb la teràpia d’ASO (Spinraza) com a tractament de l’atròfia muscular espinal d'inici infantil, esperem que puguem procedir a assaigs clínics en pacients amb SCA7, un cop s’hagi perfeccionat i mostrat un fàrmac d’ATS-7 específic per a humans. estar segur.

L’adveniment d’ASO i de teràpies relacionades suggereixen que la investigació mèdica pot crear nous tractaments poderosos per a moltes malalties neurodegeneratives en la pròxima dècada o dues. Com les estimacions prediuen que més de 20 milions de persones patirien aquestes malalties només als EUA el 2050, aquests esforços es necessiten desesperadament.

Aquest article va ser publicat originalment a The Conversation by Albert La Spada. Llegiu l'article original aquí.