Ritme circadià: Alineeu el rellotge intern i milloreu la vostra salut

A la vida, el temps és tot.

El rellotge intern del vostre cos, el ritme circadià, regula una enorme varietat de processos: quan dormiu i desperteu quan teniu gana, quan esteu més productius. Tenint en compte el seu efecte palpable en gran part de les nostres vides, no és sorprenent que també tingui un impacte enorme en la nostra salut. Els investigadors han relacionat la salut circadiana amb el risc de diabetis, malalties cardiovasculars i neurodegeneració. També se sap que el moment dels menjars i dels medicaments pot influir en la forma de metabolitzar-se.

La capacitat de mesurar un rellotge intern és vital per millorar la salut i personalitzar la medicina. Es podria utilitzar per predir qui té risc de patir malalties i recuperar-se de les lesions. També es pot utilitzar per donar temps a l'administració de quimioteràpia i la pressió arterial i altres medicaments de manera que tinguin l'efecte òptim a dosis més baixes, minimitzant el risc d'efectes secundaris.

Tanmateix, la lectura del rellotge intern de forma precisa és encara un repte important en la salut i la salut circadiana. L’enfocament actual requereix la presa de mostres horàries de melatonina, l’hormona que controla el somni, durant el dia i la nit, que és car i extremadament onerós per al pacient. Això fa que no s’incorporin a les avaluacions clíniques de rutina.

Els meus col·legues i jo volíem obtenir mesures precises del temps intern sense la necessitat d’un mostreig gravós en sèrie. Sóc un biòleg computacional amb passió per l’ús d’algoritmes matemàtics i computacionals per donar sentit a dades complexes. Els meus col·laboradors, Phyllis Zee i Ravi Allada, són experts de renom mundial en medicina del son i biologia circadiana. Treballant junts, vam dissenyar una simple anàlisi de sang per llegir el rellotge intern d’una persona.

Escoltar la música de les cèl·lules

El ritme circadià està present en totes les cèl·lules del cos, guiades pel rellotge central que resideix a la regió supraciasmàtica del cervell. Igual que els rellotges secundaris d'una antiga fàbrica, aquests anomenats rellotges "perifèrics" es sincronitzen amb el rellotge principal del cervell, però també marquen cap endavant pel seu compte, fins i tot en plats de Petri.

Les vostres cèl·lules mantenen el temps a través d’una xarxa de gens de rellotge bàsics que interactuen en un bucle de retroalimentació: quan un gen s’activa, la seva activitat fa que una altra molècula la retrocedeixi, i aquesta competència provoca un flux i un flux d’activació de gens en un període de 24 -el cicle. Aquests gens, al seu torn, regulen l'activitat d'altres gens, que també oscil·len al llarg del dia. Aquest mecanisme d’activació periòdica de gens organitza processos biològics a través de cèl·lules i teixits, cosa que els permet tenir lloc en sincronia en determinades hores del dia.

El descobriment dels gens del rellotge bàsic és tan fonamental per entendre com s'orienten les funcions biològiques que el Comitè Nobel va reconèixer l'any passat. Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash i Michael W. Young van guanyar junts el Premi Nobel de Fisiologia o Medicina de 2017 "pels seus descobriments de mecanismes moleculars que controlen el ritme circadià". Altres investigadors han assenyalat que fins al 40 per cent de tots els altres gens respondre al ritme circadià, canviant també la seva activitat al llarg del dia.

Això ens va donar una idea: potser podríem utilitzar els nivells d’activitat d’un conjunt de gens de la sang per deduir el temps intern d’una persona: el temps que pensa el vostre cos, independentment del que digui el rellotge de la paret. Molts de nosaltres hem tingut l’experiència de sentir-nos "fora de sincronització" amb els nostres entorns - de sentir-se com a les 5:00 del matí, tot i que la nostra alarma insisteix que ja és a les 7:00. Això pot ser el resultat de les nostres activitats fora de sincronia amb el nostre rellotge intern: el rellotge a la paret no sempre és una bona indicació de quina hora és per a vosaltres personalment. Sabent quina repercussió profunda pot tenir el rellotge intern en la biologia i la salut, ens vam inspirar a avaluar l’activitat dels gens per mesurar el temps intern precís en el cos d’un individu. Hem desenvolupat TimeSignature: un sofisticat algoritme computacional que podia mesurar el rellotge intern d’una persona des de l’expressió gènica mitjançant dos simples extraccions de sang.

Dissenyar una prova robusta

Per assolir els nostres objectius, TimeSignature havia de ser fàcil (mesurant un nombre mínim de gens en només un parell de captures de sang), altament precís i, sobretot, robust. És a dir, hauria de proporcionar una mesura tan precisa del vostre temps fisiològic intrínsec, independentment de si hagueu dormit bé la nit, que hagi tornat recentment de vacances a l'estranger o que hagueu passat tota la nit amb un nadó nou. I necessitava treballar no només als nostres laboratoris, sinó als laboratoris de tot el país i del món.

Per desenvolupar el biomarcador de signatura genètica, hem recopilat desenes de milers de mesures cada dues hores a partir d'un grup de voluntaris adults sans. Aquestes mesures van indicar l’activitat de cada gen a la sang de cada persona durant el dia. També hem utilitzat dades publicades a partir d'altres tres estudis que van recopilar mesures similars. Després vam desenvolupar un nou algorisme d’aprenentatge automàtic, anomenat TimeSignature, que podia buscar computacionalment a través d’aquestes dades per treure un petit conjunt de biomarcadors que revelessin l’hora del dia. Es va identificar un conjunt de 41 gens com els millors marcadors.

Sorprenentment, no tots els gens de TimeSignature formen part del conegut circuit del "rellotge central"; molts d’ells són gens d’altres funcions biològiques, com el vostre sistema immunitari, que el rellotge fa que fluctuen al llarg del dia. Això posa de relleu la importància del control circadiano: el seu efecte sobre altres processos biològics és tan fort que podem utilitzar aquests processos per controlar el rellotge!

Utilitzant dades d’un petit subconjunt dels pacients d’un dels estudis públics, vam formar la màquina TimeSignature per predir l’hora del dia en funció de l’activitat d'aquests 41 gens. (Les dades dels altres pacients es van mantenir separades per provar el nostre mètode.) Basant-nos en les dades d'entrenament, TimeSignature va poder "aprendre" com es correlacionen els diferents patrons de l'activitat dels gens amb diferents hores del dia. Després d’aprendre aquests patrons, TimeSignature pot analitzar l’activitat d’aquests gens en combinació per determinar el temps que el vostre cos pensa que sigui. Per exemple, encara que fora de les set del matí, l’activitat del gen en la sang podria correspondre al patró de les cinc de la matinada, indicant que encara és a les 5 del vostre cos.

Després vam provar el nostre algorisme de TimeSignature aplicant-lo a la resta de dades i demostràvem que era altament precís: vam poder deduir el temps intern d’una persona dins d’1,5 hores. També vam demostrar que el nostre algoritme funciona amb dades recopilades en diferents laboratoris de tot el món, el que suggereix que es podria adoptar fàcilment. També vam poder demostrar que la nostra prova TimeSignature podia detectar el ritme circadiano intrínsec d’una persona amb gran precisió, fins i tot si estaven privats de son o amb retard en els raigs.

Harmonitzar la salut amb la signatura del temps

Fent que els ritmes circadians siguin fàcils de mesurar, TimeSignature obre un ampli ventall de possibilitats per integrar el temps en una medicina personalitzada. Tot i que s'ha observat la importància dels ritmes circadians per a la salut, en realitat només hem ratllat la superfície a l'hora d'entendre com funcionen. Amb TimeSignature, els investigadors ara poden incloure fàcilment mesures d’hora molt acurades en els seus estudis, incorporant aquesta mesura vital utilitzant només dos simples extraccions de sang. TimeSignature permet als científics investigar com el rellotge fisiològic afecta el risc de diverses malalties, l'eficàcia dels nous fàrmacs, els millors moments per estudiar o fer exercici, i molt més.

Per descomptat, encara hi ha molta feina per fer. Tot i que sabem que l’alineació circadiana és un factor de risc per a la malaltia, encara no sabem quant de mala alineació és dolent per a vostè. TimeSignature permet investigar més enllà de quantificar les relacions precises entre els ritmes circadians i les malalties. En comparar les signatures temporals de persones amb i sense malaltia, podem investigar com un rellotge interromput es correlaciona amb la malaltia i prediu qui està en risc.

Al llarg del camí, creiem que TimeSignature arribarà a l’oficina del seu metge, on es podrà controlar la seva salut circadiana amb la mateixa rapidesa, facilitat i precisió que una prova de colesterol. Molts medicaments, per exemple, tenen temps òptims per a la dosificació, però el millor moment per prendre medicaments per a la pressió arterial o quimioteràpia pot ser diferent d’altres persones.

Anteriorment, no existia una manera clínicament factible de mesurar-la, però TimeSignature permet al vostre metge fer una anàlisi de sang simple, analitzar l'activitat de 41 gens i recomanar el temps que us donaria els beneficis més efectius. Sabem també que l’alineació circadiana, quan el rellotge del teu cos està fora de sincronia amb l’hora externa, és un factor de risc que es pot tractar de la decadència cognitiva; Amb TimeSignature, podríem predir qui està en risc i, potencialment, intervenir per alinear els seus rellotges.

Aquest article va ser publicat originalment a The Conversation de Rosemary Braun. Llegiu l'article original aquí.